Москва 2008




Скачать 194.98 Kb.
НазваниеМосква 2008
Дата публикации18.06.2015
Размер194.98 Kb.
ТипДокументы
edushk.ru > Химия > Документы



20 лет

Клинической больнице №1

МОСКВА 2008

ГУП "МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР" УПРАВЛЕНИЕ ДЕЛАМИ МЭРА И

ПРАВИТЕЛЬСТВА МОСКВЫ

20 лет

Клинической больнице №1

МЕДПРАКТИКА-М

Москва 2008

Апоптоз и регенерация

Бережков Н. В.

Заведующий отделением патологической

анатомии Клинической Больницы № 1

ГУП «Медицинский центр»

Организм взрослого человека в среднем состоит из 10 13 клеток, миллионы из которых ежесекундно делятся и умирают. Эти явления, начиная с первых стадий эмбриогенеза и до конечных этапов онтогенеза, составляют основу жизни любого многоклеточного организма. Нарушение баланса между погибшими и функционирующими клетками (существующими и вновь воспроизведенными) является базисом самых различных патологий включающих такие глобальные и противоположные процессы как старение и опухолевый рост.


В основе воспроизводства клеток лежит регенерация, постоянно протекающая в обычных условиях (физиологическая) и усиливающаяся при экстремальных состояниях (репаративная), требующих повышенного функционирования. Развертываясь с молекулярного уровня (морфологически визуализируясь - с субклеточного), регенерация в сочетании с гиперплазией структурных частей клеток приводит в конечном итоге к гиперплазии самих клеточных элементов в делящихся клеточных популяциях или только к гипертрофии – в неделящихся, усиленное функционирование которых необходимо в данный момент [4 ].

Гибель клеток осуществляется по двум глубоко различным механизмам. Одним из них является некроз, который известен давно и ранее только им объяснялся механизм гибели клеток. Некрозу патогенетически предшествует дистрофия, сопровождающаяся прогрессирующим снижением функции ферментных систем клетки с аутолизом в финале на основе дезорганизации мембран. Некроз по своей сути является проявлением пассивной или насильственной смерти клетки. В 1972 г. J.F.R.Kerr, A.H.Wyllie и A.R.Currie[15] разработали новую концепцию клеточной гибели принципиально отличающуюся от некроза по функциональному значению. Апоптоз, которым был назван этот тип гибели, имеет свои специфические морфологические и биохимические признаки.

Из этих двух вариантов клеточной гибели сейчас заслуженно больший интерес ученых привлечен к апоптозу, потому что это управляемое и активное саморазрушение клетки. Апоптоз также – это всегда программируемый процесс деструкции и поэтому большинство авторов считают его синонимом термина «запрограммированная клеточная гибель» [13]. Вместе с тем, имеется точка зрения, что апоптоз – это только часть случаев из более широкого явления «запрограммированной клеточной гибели», которая описывается при развитии организмов ( в частности у насекомых) и в опухолях человека (рак молочной железы). В этих примерах авторы кроме апоптоза выделяют «неапоптотичесский» вариант «запрограммированной клеточной гибели»

[5,8].

С одной стороны апоптоз это, несомненно, компенсаторно-приспособительный процесс в нормальных и патологических условиях направленный на поддержание определенного количества клеток в популяциях. Следовательно, невозможность совершения его по тем или иным причинам является важным патогенетическим звеном, в первую очередь при онкологических заболеваниях. Вместе с тем, сверхнеобходимость или избыточность совершения апоптозов может являться самостоятельным центральным патогенным фактором в развитии другого ряда заболеваний, среди которых находятся, прежде всего, аутоиммунные и иммунодефицитные состояния. Приводятся доказательства, что гибель нейронов ЦНС при так называемых “медленных инфекциях” прионовой этиологии и ряда нейродегенеративных заболеваний происходит также по механизму апоптоза. Делаются попытки найти апоптозы элементов сердечной мышцы и ее проводящей системы при заболеваниях сердца ишемического характера[10,12,22]. Таким образом, понимание механизма апоптоза может дать инструменты для воздействия на самые различные патологические процессы, но, прежде всего как ожидается - в онкологии. На сайте Национальной Медицинской Библиотеки в Интернете программа поиска по ключевому слову “апоптоз” выдает список научных работ состоящий из более 130 тысяч публикаций, и эта база данных постоянно пополняется быстрыми темпами. Среди них встречаются обзорные статьи и дискуссии о механизмах и роли апоптоза. Вместе с тем, отсутствует понимание этого явления в тесной связи с регенерацией. Этому посвящена данная статья, где более подробно, чем ранее с учетом нового фактического материала отражается представление автора о природе этого фундаментального процесса.

Перед раскрытием темы нельзя не остановится на новой методике выявления апоптоза. Морфологически апоптоз достаточно заметен в делящихся клеточных популяциях при рутинной световой и электронной микроскопии, но для выявления апоптоза в необновляющихся клетках, на ранних стадиях и для морфометрии желательно дополнительно контрастировать его. В настоящем чаще всего встречается иммуногистохимическая методика, основанная на маркировании фрагментированных участков ДНК при апоптозе с помощью терминальной трансферазы (в литературе аббревиатура – TUNEL, означающая terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling), которая обладает спопсобностью инкорпорировать меченые нуклеотиды в места разрыва цепи ДНК. Вместо трансферазы при варианте этого метода может использоваться ДНК-полимераза (в литературе аббревиатура – ISEL, означающая in situ end labeling), но которая, как считается, являются менее специфичной для маркировки разрывов [16,22]. В тоже время, как известно, некроз клетки сопровождается также разрывами ДНК. Специфика апоптоза заключается в том, что разрезанные нуклеазами межнуклеосомные фрагменты ДНК носят правильный упорядоченный характер, что отражается на хроматограмме, а при микроскопии видны характерные скопления хроматина у кариолеммы. В отличие от апоптоза фрагментация ДНК при некрозе имеет хаотический неупорядоченный характер, хотя гистохимически концевые отделы ДНК могут, очевидно, также при этом маркироваться указанными способами. Учитывая, что разрывы ДНК неспецифичны для апоптоза, то к данным, полученным с помощью этого метода, нужно относиться весьма критично и есть работы, свидетельствующие об этом. Так при изучении морфологии маркированных терминальной трансферазой миокардиоцитов в зоне инфаркта миокарда и нейронов ЦНС у старых собак найдено, что TUNEL-позитивные клетки при детальном изучении на элеткронномикроскопическом уровне оказывались колликвационными некрозами. В первом случае авторы измененные клетки называют “онкотическими”, во втором – “аутолитическими” [7, 19].

Все многообразие факторов, сопровождающих возникновение апоптоза, для удобства восприятия можно разделить во–первых на естественные состояния, в которых апоптоз протекает как нормальное явление; во-вторых на экспериментальные воздействия и патологические процессы, где уже апоптозы в числе значительно превышают свое нормальное присутствие. В-третьих, отдельно представляется целесообразным выделить общие условия, которые должны быть соблюдены для совершения апоптоза независимо от причин вызывающего его. Именно последние играют главную роль в возможности реализации программы смерти. К ним относятся синтетические процессы в результате активации определенных генов типа ced-3, локализация в регенераторно активных зонах, определенное неслучайное время появления апоптозов после воздействия, которое должно иметь обязательно сублетальный характер. Если это так, то апоптоз является полиэтиологическим, но моногенетическим по механизму процессом (Рис.1).

Ниже будут приведены преимущественно те фактические данные, которые прямо или косвенно свидетельствуют о присутствии и связи апоптотической гибели в процессах регенерации.

С помощью световой микроскопии было показано, что апоптозы располагаются в пролиферативно активных (регенераторных) зонах, где присутствуют наименее дифференцированные для тканеспецифических функций клетки: в кишечнике – в криптах рядом со стволовыми элементами, в плоском эпителии – в базальном слое, в яичках в - сперматогонии, в лимфоузлах – в герминогенных центрах, в опухолях – рядом с капиллярами, в печени - в 1-х зонах печеночных ацинусов [2,6,20].

Регенерацию (физиологическую и репаративную) удобно разбирать на примере печени с различными функциональными нагрузками – наиболее изученном органе при этом процессе. Одим из индукторов репаративной регенерации является кровопотеря (постгеморрагическая анемия), которой стимулируется процесс восстановления не только поврежденной паренхимы, но и потерянных белков плазмы крови. При этом в печени найдено, что апоптотические гепатоциты имеют морфогенетическую связь с “темными” гепатоцитами, которые выявляют все морфологические признаки функциональной активности; апоптозы гепатоцитов после кровопотери отмечаются преимущественно через 10 – 24 ч в стадию устойчивой компенсации (по Селье), характеризующуюся усилением синтеза РНК, ДНК, митотической активностью. Напротив, в 3-ей зоне печеночного ацинуса, имеющей сниженные возможности регенерации в силу особенностей кровоснабжения, на поздних этапах старения (30 -, 38-мес крысы) в обычных условиях (контроль) и при постгеморрагической анемии в ближайшем периоде после воздействия (до 2,5 ч) у молодых животных (8-,10-мес крысы) появляются колликвационные некрозы [1]. Эти данные справедливы и для частичной гепатэктомии (классической модели репаративной регенерации), после которой было обнаружено совпадения по времени процесса синтеза ДНК с волной апоптозов через 60 – 96 часов после воздействия [21].

Близким к регенерации является процесс роста и развития организма, который в основе отличается от нее тем, что синтезируются структуры и клетки не для замены изношенных частей, а происходит новое форомообразование. При этом апоптоз был выявлен на разных этапах онтогенеза у многоклеточных организмов начиная от кишечно-полостных и плоских червей до млекопитающих. Особенно много работ посвящено запрограммированной клеточной смерти и также апоптозу в период пренатального онтогенеза в связи с обилием апоптотических событий в этот период, характеризующийся выраженной клеточной пролиферацией, связанной с ростом организма. В частности большое количество апоптозов зарегистрировано в нервной системе, в том числе в нейронах головного мозга эмбрионов. Явления апоптоза также изучалось и в позднем онтогенезе. При этом найдено относительное увеличение апоптотических гепатоцитов у 24-месячных крыс по сравнению с 8-месячными животными. В тоже время в печени 30-месячных и особенно 38-месячных крыс, характеризующейся снижением регенерации, апоптозы не наблюдались, а наоборот появлялись моноцеллюлярные колликвационные некрозы[1]. Аналогичные данные получены при изучении морфологии старения нейронов у людей и собак [ 7 ].

Спекулируя данными об увеличении апоптозов в раннем и начальном периоде позднего онтогенеза, можно рассуждать, что скорее всего в результате активной клеточной гибели нейрорецепторных клеток гипоталамуса (центрального звена нейро-гуморальной регуляции) с последующим соответственным повышением порога чувствительности к тем или иным гормонам в механизме обратной связи, происходит реализация генетической программы развития организма. Старение, по мнению автора, – процесс не запрограммированный, а плавно трансформирующийся из развития и, следовательно, учитывая вышесказанное, старение также напрямую должно быть связано с апоптозами нейронов регуляторных центров гипоталамуса.

Опухолевый рост, который как бы напоминает искаженную репаративную регенерацию, происходящую «не в нужное время и не в нужном месте», также привлек наше внимание в рамках выбранной темы. В опухолях имеющих разную степень дифференцировки имеется и разная апоптотическмя активность. По наблюдениям автора, высокодифференцированные аденокарциномы желудка и кишечника, как правило, имеют большее число апоптозов по сравнению с низкодифференцированными и недифференцированными раками, что находят также и дугие исследователи[23]. При этом высокодифференцированные и умереннодифференцированные раки имеют также большую и митотическую активность, чем опухоли с низкой дифференцировкой или - недиференцированные, что соответствует логике апоптозообразования. Здесь кроме того удается выявить морфогенетическую связь неправильных митозов в виде хромосом с участками полностью конденсированного хроматина и апоптотически измененных клеток. Из этого можно сделать вывод, что злокачественность опухоли определяется не только митотической активностью, а и не в меньшей степени - совершением в ней апоптозов. Достаточное число последних в высокодифференцированных аденокарциномах желудка и кишечника может определять с одной стороны относительно низкую степень их злокачественности, а с другой – создавать вид органного подобия таких раков путем самодеструкции опухолевых элементов.

Заслуживает внимание явление лимфоцит-ассоциированного апоптоза, наблюдаемого при взаимодействии Т-клеток и больших гранулосодержащих лимфоцитов (Pit-клеток с NK-активностью) с клетками-мишенями. Обладая стимулирующим пролиферацию влиянием, лимфоциты вызывают усиление внутриклеточной регенерации в клетке-мишени, что в комбинации с блоком деления ведет к апоптозу. В опухолях, где апоптотическая способность перерожденных клеток снижается, лимфоциты оказывают преимущественно пролиферативный эффект т.е. стимулируют рост опухоли[3].

Наиболее новые морфологические и молекулярно-биологические сведения об апоптозе достаточно полно представлены в обзорных работах [13,22]. Ниже будут рассмотрены лишь те данные в апоптозообразовании, которые могут наблюдаться также и при митотическом делении клеток в процессах пролиферации и синтеза (регенерации), вызванными самыми различными факторами.

Апоптоз регулируется группой генов, которые в тоже время участвуют в нормальной пролиферации и дифференцировке клеток. К ним относятся клеточные онкогены: c-fos, c-myc, c-bcl-2. Но для того чтобы произошел апоптоз при их экспрессии, должен одновременно активизироваться антионкоген p53. В клетках нематоды Caenorhabditis elegans выделена группа генов (названная – апоптосомом), состоящая из ced–3, ced-4, ced-9 с аналогами у млекопитающих соотвественно - caspase-9, apaf-1, bcl-2/xL, которые в этом тройном составе участвуют при аутодеструкции клеток. Вместе с тем, активация только одного гена ced-9 или bcl-2 – вызывает пролиферацию клеток без их самодеструкции[9]. Апоптоз в определенных условиях вызывается факторами роста, которые одновременно являются пролиферагенами. Индуктором апоптоза являются глюкокортикоиды, которые в свою очередь вызывают синтез белка. Глюкокортикоиды перестраивают хроматин в нуклеазочувствительную конформацию. Одновременно с этим происходит poly(ADP-rybosyl)ation – модификационная реакция, направленная на репарацию молекулы ДНК. Такая ситуация может быть лишь при эухроматинизации (максимальной деконденсации хроматина, видимой при электронной микроскопии), что обеспечивает доступ протеаз к линкерным участкам молекулы и благодаря этому происходит правильное интернуклеосомное расщепление ДНК. Во время апоптоза в опухолевых клетках происходит транскрипционная активация длинных повторяющихся последовательностей элементов ДНК. При апоптозе 70% расщепленной ДНК составляют транскрипционно активные рибосомальные гены. Апоптозу сопутствует увеличение РНК-полимеразы II и предшествует интенсификация синтеза белка, ДНК и РНК. Апоптоз предотвращается ингибиторами синтеза белка, но может также ими вызываться.

При апоптозе задейтствуется фосфатидилинозитная система трансмембранной передачи сигнала в клетках, которая также как известно, участвует в их делении. При этом в клетках происходит изменение протеинкиназы С, рецепторов CD3/T, IL-2/IL2R системы, концентрация ионов Ca, фосфорилирования и другие события. Взаимодействие моноклональных антител с клеточным рецептором CD3/T, который является активационным антигеном, вызывает апоптоз. При апоптозе возрастает активность трансглютаминазы [17], которая также непосредственно участвует в делении клеток путем модификации цитоскелета. В последнее время большое внимание уделяется каспазе – катоболическому энзиму нарабатываемому геном ced-3 , которая в качестве субстрата использует многие структурные белки клетки. Усиление активности каспазы является одним из звеньев в каскадной передаче сигнала на эндонуклеазу, после чего непосредственно начинается фрагментация ДНК [13,18,24]. Депривация факторов роста (IL-2, гормоны), необходимых для деления клеток, вызывает апоптоз. Противоопухолевые препараты вызывают задержку клеточного цикла в G2/M-фазе, что ведет к апоптозу [11]. В культуре клеток апоптоз возникает при переходе логарифмической фазы роста в стационарную при достижении популяции клеток определенной численности. Субкультивирование предотвращает появление апоптозов в таких условиях. Длительность процесса апоптоза в культуре клеток составляет 90 минут, in vivo - 12-24 ч [22].

Наиболее интересны работы, в которых представлены факты непосредственного перехода клеток при апоптозе в М-фазу в виде наличия в них аберрантного многополюсного веретена[25]. Кроме того оказывается, что и само митотическое веретено является необходимостью для совершения апоптоза, что доказывается действием нокадозола (вещество разрушающее митотическое веретено), который вызывает редукцию апоптозов у стимулированных на них клеток более чем в 60%[14]. Выход клеток в М-фазу цикла с дезорганизацией кариолеммы может объяснять механизм попадания каспазы в ядра перед фрагментацией ДНК.

Звенья рецепции и трансдукции сигнала при подготовке к апоптозу и собственно апоптозу, часть из которых аналогична с таковыми при активации клеток на деление, можно представить в виде схемы, которая также отражает три фазы процесса: I-инициация, II-активация, III-деградация (Рис 2).

И так, наиболее важными и интересными оказываются данные, которые прямо или косвенно показывают, что апоптоз является морфологическим выражением активной клеточной смерти. На основании вышеперечисленных фактов и теории регенерации [4] автором предлагается следующий общий механизм или сценарий апоптоза и его взаимосвязь с митозом и некрозом (Рис 3). Принцип активности клеточной гибели означает, что для того чтобы произошел апоптоз, клетка должна совершить определенную функцию. Не выполнив этой функции, клетка погибнуть via apoptosis не может. Иными словами, в клетке перед апоптозом, также как и перед делением должно происходить накопление энергии. Если же деление по каким-либо причинам не может состояться, то реализация этой энергии может быть направлена на проведение апоптоза. Для того чтобы погибнуть по механизму некроза, клетке совершать работу или накапливать энергию не нужно, что является очевидным, поскольку вектор разрушающей силы направлен в клетку.

Гибель клеток по типу апоптоза, как и их деление, являются одним следствием изменения внутриклеточного гомеостаза (пластического, энергетического), а вектор силы, приводящей в действие эти механизмы, направлен из клетки. Он образуется от постоянно происходящей, как в нормальных условиях, так и особенно при повышенной функциональной нагрузке, внутриклеточной регенерации сочетающейся с гиперплазией внутриклеточных структур (отношене синтеза к рападу > 1 рис.3). При этом у клетки (в делящихся клеточных популяциях) имеется альтернатива: разделиться или погибнуть по механизму апоптоза. Если функциональная нагрузка остается повышенной, то клетка делится и внутриклеточный гомеостаз нормализуется. Одна из разделившихся клеток при этом может далее претерпевать дифференцировку, а другая вновь образованная клетка – снова делиться.

После уменьшения функциональной нагрузки число клеток становится относительно больше, чем необходимо для компенсации этой нагрузки. Тогда в клетках уже инициированных на деление возникает блокирование его и/или не формируются условия в окружающих микроструктурах (нет разрешения на деление), что вызывает активацию определенных генов с наработкой разрушающих ДНК энзимов, т.е. происходит апоптоз.

И наконец, если функциональная нагрузка очень большая, чтобы клетка могла ее компенсировать путем гиперплазии внутриклеточных структур, происходит некроз на основе снижения внутриклеточной регенерации с разрушением сначала клеточных органелл и мембран, а затем ядра (отношение синтеза к распаду < 1, рис. 3). Именно так, своего рода “изнашиванием”, заканчивают физиологический жизненный путь в зонах с отрицательным балансом регенерации кератиноциты рогового слоя кожи, центролобулярные гепатоциты, энтероциты ворсинок кишки и др.

Вышепредставленный сценарий апоптоза адекватен к делящимся клеточным популяциям. В необновляющихся или стационарных клеточных системах таких как миокардиоциты и ганглиозные клетки ЦНС общий механизм апоптоза и морфологические проявления его несомненно должны иметь свои особенности, которые предстоит понять в дальнейшем.

З А К Л Ю Ч Е Н И Е. На основании вышеизложенного для апоптоза подходит определение что - это программируемая, управляемая и активная клеточная смерть компенсаторно-приспособительного характера, при снижении функциональной нагрузки являющаяся альтернативной митотическому делению, с характерной морфологической картиной обусловленной правильной межнуклеосомной фрагментацией ДНК и предшествующей гиперплазией ультраструктур, завершающаяся распадом клетки на мембраноокруженные части.

In vivo апоптозы, как правило, наблюдается всегда вместе с митозами и по времени возникновения – в рамках периода синтеза ДНК и месту локализации – в регенераторных зонах. Общность этапов рецепции и трансдукции сигнала при подготовке к митозу и апоптозу, а также наличие в последнем морфологического признака М-фазы (веретена), позволяет сделать вывод, что по своей биологической сути апоптоз – это абортивный митоз лишних клеток, образующихся при регенерации. Коль скоро это так, то митозы и апоптозы клеток – это те одинаково важные и неразрывные составляющие части регенерации делящихся клеточных популяций, с помощью которых организм формируется в раннем и позднем онтогенезе и адекватно подстраивает под меняющиеся внешние воздействия функциональный ответ своих систем. “Игра антогонистов” – так называет Д.С.Саркисов этот принцип управления функциями живой системы с помощью противовесных действий.

Несмотря на противоречивость факта клеточной смерти в регенераторном процессе, в учебниках патологической анатомии апоптоз должен рассматриваться в разделе не вместе с некрозом, а - в компенсаторно-приспособительных процессах.

Наука находится еще только в начале расшифровки тонких механизмов апоптоза. Но в целом общая стратегия этого фундаментального явления, при условии рассмотрения его в непосредственной связи с регенерацией, становится понятной. Если регенерация – по определению формообразующий процесс, то тогда апоптозы в ней можно образно сравнить с долотом Скульптора, которым вояют эти формы по проектам, заложенным в геномах.

^ ЕСТЕСТВЕННЫЕ СОСТОЯНИЯ:

1.Развитие (эмбриогенез)

2. Иммуногенез

3.Поддержание гомеостаза взрослого организма

в делящихся клеточных популяциях

4.Беременность (плацента, эндометрий)

5.Старение

--------------------------------------------------------------

^ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ

ВОЗДЕЙСТВИЯ: ПРОЦЕССЫ:
1. Гормонами 1. Опухолевый рост

2. Радиацией 2. Иммунопатология

3. Температурой 3. Воспаление

4. Эффекторными клетками 4. Инфекции

5. Антителами к рецепторам 5. Дегенеративные заболевания

6. Ингибиторами макромолекулярного 6. Патии

синтеза 7. Атрофии

7. Перевязкой протоков ----------------------------------------

8. Компенсаторной регенерацией

9. Факторами роста

10.Деприваций факторов роста

11.Постгеморрагической анемией

12.Трансплантациями

13.Гипоксией

14. и т.д.

---------------------------------------------------




^

О Б Щ И Е У С Л О В И Я



1.Локализация в пролиферативно-активных зонах

2. Предшествие гибели внутриклеточной регенерации

3. Активация генов типа ced-3 с наработкой энзима фрагментирующего ДНК

4. Время появления:

а) в рамках периода синтеза ДНК (фаза устойчивой

компенсации по Селье)

б) при переходе клеточной культуры от логарифмической

фазы роста к стационарной или стационарной фазе

  1. с) в эксперименте после латентного периода воздействия

д) в определенный период клеточного цикла (G2/M)



5. Циркадность появления

  1. 6. Сублетальность дозы воздействия

  2. 7. Блок клеточного деления

____________________________________________________





А П О П Т О З

Рис 1. Причины и условия ведущие к апоптозу
- CD3

- CD77

- TNF

- TGF

I - Apo-1 (Fas, CD95)

- TCR

- NK- опосредованная цитотоксичность

- IL2/IL-2R


- Активация фосфатидилинозитной системы

(Протеинкиназа С, фосфорилировавние, ионы кальция)

- Активация трансглютаминазы

- Активация генов ced-9, bcl-2,c-fos,c-myc

II - Синтез РНК, ДНК, белка

- Активация РНК-полимеразы II

- Нуклеазочувствительная конформация хроматина

- Poly(ADP-rybosyl)ation

  1. - Внутриклеточная регенерация

  2. - Эухроматинизация





  3. - Активация генов p53, ced-3 , ced-4 , caspase-9, apaf-1

  4. - Наработка каспазы с транспортом в ядро

  5. III - Активация длинных повторяющихся последовательностей

  6. ДНК

  7. - Дробление транскрипционно активных рибосомальных

генов

- Правильное межнуклеосомное расщепление ДНК

- Аберрантное многополюсное веретено

- Маргинация у кариолеммы конденсированного хроматина


Рис 2
Рецепция (I) и трансдукция сигнала (II,III) при подготовке к апоптозу и митозу (I,II) и при апоптозе (III)
Фазы апоптоза: I-инициация, II-активация, III-деградация





















Рис 3


^ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ СВЯЗЬ

АПОПТОЗА С МИТОЗОМ И НЕКРОЗОМ


Список литературы

1. Бережков Н.В. Структурные основы старения клеток печени и возрастные

особенности их реактивности. Арх. Пат., 1989.- Вып .11. - С. 40-47
2. Бережков Н.В. Апоптоз - управляема смерть клетки. Арх.АГЭ, 1990, 99: 68-77
3. Бережков Н.В. Pit-клетки - тканевая форма больших гранулосодержащих лимфоцитов с естественной киллерной активностью Арх. АГЭ,1991,100: 5-15.
4. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1993, 510 с.
5. Amin F, Bowen ID, Szegedi Z, Mihalik R, Szende B

Apoptotic and non-apoptotic modes of programmed cell death in MCF-7 human

breast carcinoma cells. Cell Biol Int 2000;24(4):253-60


6. Bach SP, Renehan AG, Potten CS. Stem cells: the intestinal stem cell as

a paradigm.

Carcinogenesis 2000 Mar;21 (3):469-76
7. Borras D, Pumarola M, Ferrer I. Neuronal nuclear DNA fragmentation in the

aged canine brain: apoptosis or nuclear DNA fragility?

Acta Neuropathol (Beri) 2000 Apr;99(4):402-8
8. Bowen ID, Mullarkey K, Morgan SM (1996) Programmed cell death during

metamorphosis in the blow-fly Calliphora vomitoria. Microsc Res Tech

34:202-217

9. Chinnaiyan A.M. The apoptosome: heart and soul of the cell death machine.

Neoplasia 1999Apr;1(1):5-15
10. Chretien F, Dorandeu A, AdIe-Biassette H, Ereau T. Wingertsmann L, Brion F, Gray F. A process of programmed cell death as a mechanisms of neuronal death in prion diseases.

Exp Pathol 1999;47(3-4):181-91
11. Eastman.А. Cancer Cells. A Monthly Review: 1990, 2: 275-281.
12. Gray F, AdIe-Biassette H, Chretien F, Ereaa T, Delisle MB, Vital C. Neuronal apoptosis in human prion diseases.

Bull Acad Nati Med 1999; 183 (2):305-20; discussion 320-1
13. Hacker G. The morphology of apoptosis.

Cell Tissue Res 2000 Jul;301(1):5-17
14. Johnson PA, Clements P, Hudson K, Caldecott KW

The mitotic spindle and DNA damage-induced apoptosis.

Toxicol Lett 2000 Mar 15;112-113:59-67

15. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: A basis biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics.

Br J Cancer: 1972, 26: 239-257.
16. Loo DT, Rillema JR. Measurement of cell death.

Methods Cell Biol 1998;57:251-64

17. Melino G, Candi E, Steinert PM.Assays for transglutaminases in cell death.

Methods Enzymol 2000;322:433-72

18. Nicotera P, Leist M, Fava E, Berliocchi L, VolbracI C Energy requirement for caspase activation an neuronal cell death.

Brain Pathol 2000 Apr; 10(2):276- 82

19. Ohno M, Takemura G, Ohno A, Misao J, Hayakawa Y, Minatoguchi S, Fujiwara T, Fujiwara H "Apoptotic" myocytes in infarct area in rabbit hearts may be oncotic myocytes with DNA fragmentation: analysis by immunogold electron microscopy combined with In situ nick end-labeling.

Circulation 1998 Oct 6;98(14): 1422-30

20. Potten C.S. Stem cells in gastroiatestinal epithelium:

numbers, characteristics and death.

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1998 Jun 29;353(1370):821-30
21. Sakamoto T, Liu Z, Murase N, Ezure T, Yokomuro S,

Poli V, Demetris AJ

Loo DT, Rillema JR

Mitosis and apoptosis in the liver of interleukin-6-deficient mice after partial hepatectomy.

Hepatology 1999 Feb;29(2):403-11

22. Saraste A. Morphologic criteria and detection of apoptosis.

Herz 1999 May ;24(3):189-95
23. Shinohara T, Ohshima K, Murayama H, Kikuchi M, Yamashita Y, Shirakusa T. Apoptosis and proliferation in gastric carcinoma: the association with histological type.

Histopathology 1996 Aug;29 (2): 123-9


24. Utz PJ, Anderson P.Life and death decisions: regulation of apoptosis by proteolysis of signaling molecules.

Cell Death Differ 2000 Jul;7(7);589-602
25.Watanabe N, Yamaguchi T, Akimoto Y, Rattner JB, Hirano H, Nakauchi H

Induction of M-phase arrest and apoptosis after HIV-1 Vpr expression through uncoupling of nuclear and centrosomal cycle in HeLa cells.

Exp Cell Res 2000 Aug 1;258(2):261-9





Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Москва 2008 iconМетодические рекомендации по изучению дисциплины Москва 2008
Информационные технологии: Методические рекомендации по изучению дисциплины / Сост. М. Н. Машкин. М.: Вгна, 2008. –16 с

Москва 2008 iconУчебное пособие Москва 2008 удк машкин М. Н. Информационные технологии:...
Учебное пособие по курсу Информационные технологии содержит учебный материал для подготовки к зачету по указанной дисциплине

Москва 2008 iconМетодические рекомендации по разработке заданий для школьного и муниципального...
Порядок проведения школьного и муниципального этапов Всероссийской олимпиады школьников по информатике

Москва 2008 iconРиа "Новости" (Москва), 14 января 2008 г
Чтобы получить полный текст одного из выпусков, заполните заявку (см последнюю страницу) и пришлите её на адрес

Москва 2008 iconМосква 2008
Планируется выпустить около шести томов. Книги эти можно сказать отчет о моей семилетней деятельности в уфологии, и посвящена она...

Москва 2008 iconФедеральный закон от 24 июня 1998 г. №89-фз
Фз от 22. 08. 2004; №45-фз от 09. 05. 2005; №199-фз от 31. 12. 2006; №232-фз от 18. 12. 2006; №258-фз от 08. 11. 2007; №160-фз от...

Москва 2008 iconРасположение дистации и ее протяженность разбивка на участки и Бригады
Перовская дистанция сигнализации и связи находится по адресу: 111398 г. Москва, ст. Перово и расположена на участках: Москва – Раменское...

Москва 2008 iconПрограмма II этапа 56 итоговой студенческой научной конференции московского...
Дата, место и время проведения: 26 марта, 15: 00, Старомонетный пер., 5, учебный корпус мгмсу, лекционный зал

Москва 2008 iconПояснительная записка на изучение курса в 9 классе отводится 102 часа из расчета 3 часа в неделю
Российской Федерации («Программы для общеобразовательных учреждений. Литература 5-11 классы». Под ред. В. Я. Коровиной, Москва, Просвещение,...

Москва 2008 iconСанитарно-эпидемиологические требования к организации питания обучающихся...
Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 23 июля 2008 г. N 45 г. Москва "Об утверждении...

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2013
контакты
edushk.ru
Главная страница