1.2 Антихеликобактерные антитела разных классов в гуморальном иммунном ответе при Нр-ассоциированной гастродуоденальной патологии

  • От :
  • Категории : Без рубрики

^ Открытие Helicobacter pylori (Нр) в 1983 г. В. J. Marshall и J. R. Warren [150] знаменовало начало новой эры в изучении этиологии и патогенеза хронического гастрита, язвенной болезни, рака желудка. Характер клинических, иммунологических, гистологических проявлений инфицирования Нp определяется несколькими факторами: генетической предрасположенностью, состоянием функциональной активности иммунной системы макроорганизма, интенсивностью и продолжительностью колонизации, вирулентностью штаммов Нр [1, 31, 76, 98].Helicobacter pylori – грамотрицательная микроаэрофильная бактерия изогнутой или спиралевидной формы с множеством жгутиков. Обнаруживается в глубине желудочных ямок и на поверхности эпителиальных клеток преимущественно под защитным слоем слизи, выстилающим СОЖ. Слизь, покрывающая бактерии Нр, сама по себе является фактором защиты от агрессивных воздействий. Нр может проникать внутрь клеток СОЖ, непосредственно разрушающее действие его на эпителиоциты незначительное [1, 26, 33, 55, 98].Нр имеет ферменты адаптации: уреазу и каталазу. Уреаза, которая выделяется вокруг микроба, вызывает превращение мочевины, попадающей в СОЖ из плазмы крови, в углекислый газ и аммиак. Это нейтрализует рН локально и защищает Нр от бактерицидного действия соляной кислоты. Аммиак, имеющийся около Нр, проникает в париетальную клетку, нарушает кислотопродукцию и защищает бактерию. Кроме того, аммиак инициирует апоптоз, а в высоких концентрациях вызывает вакуолизацию эпителия. Уреаза обладает иммунными свойствами: одна из субъединиц фермента (UreB) является мощным хемотаксическим фактором для моноцитов и лейкоцитов, продуцирующих цитокины и свободные радикалы. Выделение каталазы и супероксиддисмутазы позволяет Нр подавлять клеточный иммунный ответ макроорганизма, т.е. защищаться от лейкоцитов. Супероксиддисмутаза препятствует контакту Нр с лейкоцитами, каталаза нейтрализует свободные радикалы в фагоцитарных вакуолях и предохраняет микроорганизм от фагоцитоза [1, 26, 42, 73, 76].Другим важным механизмом патогенного воздействия Нр является выработка им патогенных токсинов: вакуолизирущего цитотоксина (VacA), способствующему образованию вакуолей в эпителиальных клетках, вызывая их гибель и цитотоксического белка (CagA), продуцирующегося VacA-образующими штаммами Нр. Различные штаммы I типа (Сag A+ и Vag A+) и штаммы II типа (Cag A- Vag A-). Считается что штаммы I типа индуцируют большую степень воспаления, чем штаммы II типа [95].Кроме токсинов, Нр выделяет токсические ферменты: фосфолипазы А2 и С, протеиназу и глюкозофосфатазу. Фосфолипазы переводят гидрофобную поверхность эпителия в гидрофобность и вязкость слизи. Помимо этого, фосфолипазы высвобождают арахидоновую кислоту, конвертируют ее в лейкотриены и используют для синтеза фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Существует точка зрения, согласно которой лейкотриены могут продуцироваться непосредственно Нр. Хотя синтез их клетками слизистой оболочки в ответ на стимуляцию ферментами, высвобождаемыми Нр, наиболее вероятен. ФАТ оказывает сосудосуживающее действие, вызывает агрегацию тромбоцитов, ухудшает микроциркуляцию, повышает проницаемость сосудистой стенки, вызывает агрегацию нейтрофилов и усиливает высвобождение лизосомальных ферментов. Это способствует повреждению СОЖ и двенадцатиперстной кишки. Глюкозофосфатаза разрушает защитный сульфомукополисахарид СОЖ. А разрушение фосфолипазой и протеазой целостности эпителиального слоя способствует проникновению Нр в межклеточное пространство.Основным патогенным фактором для слизистой оболочки оказывается, как правило, несоразмерный иммунный и воспалительный ответ организма на инфекцию Нр [111], который заключается в инфильтрации иммунокомпетентными клетками СОЖ и появлением в крови циркулирующих антител [23, 25, 39, 97, 155].Иммунологические процессы, происходящие в организме в ответ на инфицирование Нр связанны с распознанием антигенов и реакцией на них клеток иммунной системы. Способность специфически распознать антигены их пептидные фрагменты обладают две группы молекул – иммуноглобулины и Т-клеточные рецепторы. Они присутствуют на поверхности В- и Т- лимфоцитов, выполняя роль антигенраспознающих рецепторов [29, 66, 79, 140]. При формировании локального иммунного ответа лимфоидные фолликулы поставляют в собственную пластинку (lamina propria) слизистой оболочки (СО) не только Т-, но и В-лимфоциты, которые под действием растворимых антигенов и сигналов Т-клеток дают начало клонам плазматических клеток, синтезирующих антитела разных классов против антигенов Нр [26, 98, 99, 145].К антигенным детерминантам Нр относятся липополисахарид, оболочка, жгутики, уреазу, белки теплового шока, вакуолизирующий цитотоксин (Vac A), цитотоксический белок (Саg A) и др. Антигенная стимуляция Нр индуцирует иммунный ответ макроорганизма, активируя иммунокомпетентные клетки, стимулируя синтез цитокинов и антител [26, 39, 77, 99]. Каковы же биологические и функциональные свойства сывороточных антихеликобактерных антител различных классов? Оказывают они протективный эффект в ответ на инвазию Helicobacter pylori или являются антителами-свидетелями? Важно ли изучать содержание АХБА у инфицированных лиц, как это имеет место при других инфекциях?Роль иммуноглобулинов (Ig) различных классов в иммунном ответе различна. В соответствии с последовательностью локализации С-генов иммуноглобулинов ранее других в процессе иммунного ответа начинают секретироваться Ig M [66, 79]. С ними связана значительная часть антител при первичном иммунном ответе, в то же время им свойственно относительно низкое сродство к антигену, причем это сродство не возрастает в процессе иммунного ответа. В целом, IgM-антитела можно считать ранними маркерами инфекции, но их протективная и диагностическая роль при Нр-ассоциированной патологии крайне низка, что нашло подтверждение в целевых научных исследований [87, 155]. Диагностическая ценность существующих на сегодняшний день тестов по выявлению видоспецифических (IgM) антител к Нр не убедительна, так как его специфичность и чувствительность достаточно низкие [25, 26].IgG-антитела, на долю которых приходиться основная часть антител, являются более значимым гуморальным ответом у пациентов с Н.pylori-инфекцией [155]. Они обладают рядом преимуществ перед IgM-антителами по сродству к антигену, эффекторным и регуляторным функциям, обеспечивая защиту организма от Н.pylori и вырабатываемых токсинов. Антитела класса IgG обеспечивают комплементзависимый фагоцитоз и уничтожение Н.pylori нейтрофилами, таким образом, большая часть проявлений защитной активности АХБА обусловлена именно IgG-антителами [56, 121].В работе Исакова В.А. и соавт. было изучено содержание иммуноглобулинов класса IgG и IgA против Нр в сыворотке крови больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки до лечения. У всех 50-ти больных ЯБ в сыворотке крови были обнаружены антитела к Нр класса IgG в диагностическом титре. Совершенно противоположная картина наблюдалась при изучении у тех же пациентов IgA. Очевидно, что эта особенность в определении антихеликобактерного IgA связана со значительной вариабельностью значения титра у больных, причина, которой до конца не ясна. Однако, последующие исследования [122] помогли выявить определенную зависимость и объяснить указанные изменения. Так J.Kreuning с соавт. [112] установили, что концентрация антихеликобактерного IgG в сыворотке крови хорошо коррелирует с плотностью обсеменения Нр слизистой оболочки желудка в антральном отделе и активностью там хронического гастрита, в то время как сывороточный уровень IgA обратно коррелирует с активность воспаления и прямо с наличием атрофического гастрита, а также имеет положительную статистически значимую связь с возникновением рака желудка [83, 113, 129, 135, 136].Что касается защитных свойств IgA, то в секреторном варианте они проявляют нейтрализующую активность в СО, при этом нейтрализация достигается путем обездвиживания микроорганизмов и паразитов, что приводит к ограничению возможности инвазии инфекционного агента через тканевой барьер и способствует естественной эвакуации из просвета. Однако, незначительная часть плазмоцитов, продуцирующих специфический IgA, не способна обеспечить протективный иммунитет, так как их просто мало [67, 121, 122, 152]. Более того, Нр каким-то образом нарушает полимеризацию IgA. Известно, что все плазмоциты продуцируют особый белок (J-цепь), который соединяет мономерные молекулы иммуноглобулина в полимерные, причем IgA может транспортировать через эпителий и выделяться в просвет только в полимерной (димерной) форме. Однако, при Нр-ассоциированном антральном гастрите, экспрессия J-цепи во всех иммуноцитах была снижена по сравнению с неинфицированными субъектами [121, 122]. Адгезия Нр, продукция вакуолизирущего цитотоксина (VagA) и бактериальных ферментов вызывает повреждение слизистой и проникновение продуктов жизнедеятельности микроорганизма в собственную пластинку, стимулируя развитие иммунного ответа, приводящее к сенсибилизации Т-хелперов, продукции АХБА и активации комплемента [26, 118, 123, 124]. При этом антигенный спектр Нр включает в себя не только компоненты клеточной стенки и жгутиков бактерии, но и некоторые ферменты инвазии и агрессии данного микроорганизма (уреаза, протеаза и т.д.) [104, 133]. Следует отметить, что продукция антихеликобактерных антител не завешается эрадикацией Нр [121, 122] несмотря на то, что в экспериментах in vitro было показано, что последние подвергаются зависимому от антител и комплемента фагоцитозу с последующей гибелью [125]. Подавляющая часть плазмоцитов в СО людей, инфицированных Нр, секретирует иммуноглобулины класса G, к тому же наличие инфекта провоцирует сдвиг иммунного ответа в сторону Th1 [77, 118, 134], неизменно сопровождающегося избыточной продукцией ИФНγ, который в свою очередь инициирует переключение С-генов иммуноглобулинов, приводящее к секреции IgG2а, характеризующегося слабовыраженной способность к самостоятельной нейтрализации антигенных детерминант, и IgG3, обладающего хорошей функциональной протективностью, однако не выделяющегося в просвет вследствие чего не способного обеспечить протективный иммунитет в слизистой оболочке.
Особо следует коснуться энзимных, ферментных свойств образуемых антител. Предполагается, что каталитическая инактивация антигена представляется гораздо более эффективной для защиты, чем образование иммунного комплекса. В исследованиях Конореева м.Р. и соавт. отмечена высокая БАПННА – амидазная (протеолитическая) активность поликлональных IgG у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [114], а так же прослежена четкая взаимосвязь между персистенцией Нр в антральном отделе желудка и метаплазированной слизистой луковицы двенадцатиперстной кишки, уровнем сывороточных IgG антител Нр, БАПНА-амидазной активность иммуноглобулинов сыворотке крови, количеством лимфоцитов и плазматических клеток в собственном слое СОЖ И ДПК (р

^ Открытие Helicobacter pylori (Нр) в 1983 г. В. J. Marshall и J. R. Warren [150] знаменовало начало новой эры в изучении этиологии и патогенеза хронического гастрита, язвенной болезни, рака желудка. Характер клинических, иммунологических, гистологических проявлений инфицирования Нp определяется несколькими факторами: генетической предрасположенностью, состоянием функциональной активности иммунной системы макроорганизма, интенсивностью и продолжительностью колонизации, вирулентностью штаммов Нр [1, 31, 76, 98].Helicobacter pylori – грамотрицательная микроаэрофильная бактерия изогнутой или спиралевидной формы с множеством жгутиков. Обнаруживается в глубине желудочных ямок и на поверхности эпителиальных клеток преимущественно под защитным слоем слизи, выстилающим СОЖ. Слизь, покрывающая бактерии Нр, сама по себе является фактором защиты от агрессивных воздействий. Нр может проникать внутрь клеток СОЖ, непосредственно разрушающее действие его на эпителиоциты незначительное [1, 26, 33, 55, 98].Нр имеет ферменты адаптации: уреазу и каталазу. Уреаза, которая выделяется вокруг микроба, вызывает превращение мочевины, попадающей в СОЖ из плазмы крови, в углекислый газ и аммиак. Это нейтрализует рН локально и защищает Нр от бактерицидного действия соляной кислоты. Аммиак, имеющийся около Нр, проникает в париетальную клетку, нарушает кислотопродукцию и защищает бактерию. Кроме того, аммиак инициирует апоптоз, а в высоких концентрациях вызывает вакуолизацию эпителия. Уреаза обладает иммунными свойствами: одна из субъединиц фермента (UreB) является мощным хемотаксическим фактором для моноцитов и лейкоцитов, продуцирующих цитокины и свободные радикалы. Выделение каталазы и супероксиддисмутазы позволяет Нр подавлять клеточный иммунный ответ макроорганизма, т.е. защищаться от лейкоцитов. Супероксиддисмутаза препятствует контакту Нр с лейкоцитами, каталаза нейтрализует свободные радикалы в фагоцитарных вакуолях и предохраняет микроорганизм от фагоцитоза [1, 26, 42, 73, 76].Другим важным механизмом патогенного воздействия Нр является выработка им патогенных токсинов: вакуолизирущего цитотоксина (VacA), способствующему образованию вакуолей в эпителиальных клетках, вызывая их гибель и цитотоксического белка (CagA), продуцирующегося VacA-образующими штаммами Нр. Различные штаммы I типа (Сag A+ и Vag A+) и штаммы II типа (Cag A- Vag A-). Считается что штаммы I типа индуцируют большую степень воспаления, чем штаммы II типа [95].Кроме токсинов, Нр выделяет токсические ферменты: фосфолипазы А2 и С, протеиназу и глюкозофосфатазу. Фосфолипазы переводят гидрофобную поверхность эпителия в гидрофобность и вязкость слизи. Помимо этого, фосфолипазы высвобождают арахидоновую кислоту, конвертируют ее в лейкотриены и используют для синтеза фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Существует точка зрения, согласно которой лейкотриены могут продуцироваться непосредственно Нр. Хотя синтез их клетками слизистой оболочки в ответ на стимуляцию ферментами, высвобождаемыми Нр, наиболее вероятен. ФАТ оказывает сосудосуживающее действие, вызывает агрегацию тромбоцитов, ухудшает микроциркуляцию, повышает проницаемость сосудистой стенки, вызывает агрегацию нейтрофилов и усиливает высвобождение лизосомальных ферментов. Это способствует повреждению СОЖ и двенадцатиперстной кишки. Глюкозофосфатаза разрушает защитный сульфомукополисахарид СОЖ. А разрушение фосфолипазой и протеазой целостности эпителиального слоя способствует проникновению Нр в межклеточное пространство.Основным патогенным фактором для слизистой оболочки оказывается, как правило, несоразмерный иммунный и воспалительный ответ организма на инфекцию Нр [111], который заключается в инфильтрации иммунокомпетентными клетками СОЖ и появлением в крови циркулирующих антител [23, 25, 39, 97, 155].Иммунологические процессы, происходящие в организме в ответ на инфицирование Нр связанны с распознанием антигенов и реакцией на них клеток иммунной системы. Способность специфически распознать антигены их пептидные фрагменты обладают две группы молекул – иммуноглобулины и Т-клеточные рецепторы. Они присутствуют на поверхности В- и Т- лимфоцитов, выполняя роль антигенраспознающих рецепторов [29, 66, 79, 140]. При формировании локального иммунного ответа лимфоидные фолликулы поставляют в собственную пластинку (lamina propria) слизистой оболочки (СО) не только Т-, но и В-лимфоциты, которые под действием растворимых антигенов и сигналов Т-клеток дают начало клонам плазматических клеток, синтезирующих антитела разных классов против антигенов Нр [26, 98, 99, 145].К антигенным детерминантам Нр относятся липополисахарид, оболочка, жгутики, уреазу, белки теплового шока, вакуолизирующий цитотоксин (Vac A), цитотоксический белок (Саg A) и др. Антигенная стимуляция Нр индуцирует иммунный ответ макроорганизма, активируя иммунокомпетентные клетки, стимулируя синтез цитокинов и антител [26, 39, 77, 99]. Каковы же биологические и функциональные свойства сывороточных антихеликобактерных антител различных классов? Оказывают они протективный эффект в ответ на инвазию Helicobacter pylori или являются антителами-свидетелями? Важно ли изучать содержание АХБА у инфицированных лиц, как это имеет место при других инфекциях?Роль иммуноглобулинов (Ig) различных классов в иммунном ответе различна. В соответствии с последовательностью локализации С-генов иммуноглобулинов ранее других в процессе иммунного ответа начинают секретироваться Ig M [66, 79]. С ними связана значительная часть антител при первичном иммунном ответе, в то же время им свойственно относительно низкое сродство к антигену, причем это сродство не возрастает в процессе иммунного ответа. В целом, IgM-антитела можно считать ранними маркерами инфекции, но их протективная и диагностическая роль при Нр-ассоциированной патологии крайне низка, что нашло подтверждение в целевых научных исследований [87, 155]. Диагностическая ценность существующих на сегодняшний день тестов по выявлению видоспецифических (IgM) антител к Нр не убедительна, так как его специфичность и чувствительность достаточно низкие [25, 26].IgG-антитела, на долю которых приходиться основная часть антител, являются более значимым гуморальным ответом у пациентов с Н.pylori-инфекцией [155]. Они обладают рядом преимуществ перед IgM-антителами по сродству к антигену, эффекторным и регуляторным функциям, обеспечивая защиту организма от Н.pylori и вырабатываемых токсинов. Антитела класса IgG обеспечивают комплементзависимый фагоцитоз и уничтожение Н.pylori нейтрофилами, таким образом, большая часть проявлений защитной активности АХБА обусловлена именно IgG-антителами [56, 121].В работе Исакова В.А. и соавт. было изучено содержание иммуноглобулинов класса IgG и IgA против Нр в сыворотке крови больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки до лечения. У всех 50-ти больных ЯБ в сыворотке крови были обнаружены антитела к Нр класса IgG в диагностическом титре. Совершенно противоположная картина наблюдалась при изучении у тех же пациентов IgA. Очевидно, что эта особенность в определении антихеликобактерного IgA связана со значительной вариабельностью значения титра у больных, причина, которой до конца не ясна. Однако, последующие исследования [122] помогли выявить определенную зависимость и объяснить указанные изменения. Так J.Kreuning с соавт. [112] установили, что концентрация антихеликобактерного IgG в сыворотке крови хорошо коррелирует с плотностью обсеменения Нр слизистой оболочки желудка в антральном отделе и активностью там хронического гастрита, в то время как сывороточный уровень IgA обратно коррелирует с активность воспаления и прямо с наличием атрофического гастрита, а также имеет положительную статистически значимую связь с возникновением рака желудка [83, 113, 129, 135, 136].Что касается защитных свойств IgA, то в секреторном варианте они проявляют нейтрализующую активность в СО, при этом нейтрализация достигается путем обездвиживания микроорганизмов и паразитов, что приводит к ограничению возможности инвазии инфекционного агента через тканевой барьер и способствует естественной эвакуации из просвета. Однако, незначительная часть плазмоцитов, продуцирующих специфический IgA, не способна обеспечить протективный иммунитет, так как их просто мало [67, 121, 122, 152]. Более того, Нр каким-то образом нарушает полимеризацию IgA. Известно, что все плазмоциты продуцируют особый белок (J-цепь), который соединяет мономерные молекулы иммуноглобулина в полимерные, причем IgA может транспортировать через эпителий и выделяться в просвет только в полимерной (димерной) форме. Однако, при Нр-ассоциированном антральном гастрите, экспрессия J-цепи во всех иммуноцитах была снижена по сравнению с неинфицированными субъектами [121, 122]. Адгезия Нр, продукция вакуолизирущего цитотоксина (VagA) и бактериальных ферментов вызывает повреждение слизистой и проникновение продуктов жизнедеятельности микроорганизма в собственную пластинку, стимулируя развитие иммунного ответа, приводящее к сенсибилизации Т-хелперов, продукции АХБА и активации комплемента [26, 118, 123, 124]. При этом антигенный спектр Нр включает в себя не только компоненты клеточной стенки и жгутиков бактерии, но и некоторые ферменты инвазии и агрессии данного микроорганизма (уреаза, протеаза и т.д.) [104, 133]. Следует отметить, что продукция антихеликобактерных антител не завешается эрадикацией Нр [121, 122] несмотря на то, что в экспериментах in vitro было показано, что последние подвергаются зависимому от антител и комплемента фагоцитозу с последующей гибелью [125]. Подавляющая часть плазмоцитов в СО людей, инфицированных Нр, секретирует иммуноглобулины класса G, к тому же наличие инфекта провоцирует сдвиг иммунного ответа в сторону Th1 [77, 118, 134], неизменно сопровождающегося избыточной продукцией ИФНγ, который в свою очередь инициирует переключение С-генов иммуноглобулинов, приводящее к секреции IgG2а, характеризующегося слабовыраженной способность к самостоятельной нейтрализации антигенных детерминант, и IgG3, обладающего хорошей функциональной протективностью, однако не выделяющегося в просвет вследствие чего не способного обеспечить протективный иммунитет в слизистой оболочке.

Особо следует коснуться энзимных, ферментных свойств образуемых антител. Предполагается, что каталитическая инактивация антигена представляется гораздо более эффективной для защиты, чем образование иммунного комплекса. В исследованиях Конореева м.Р. и соавт. отмечена высокая БАПННА – амидазная (протеолитическая) активность поликлональных IgG у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки [114], а так же прослежена четкая взаимосвязь между персистенцией Нр в антральном отделе желудка и метаплазированной слизистой луковицы двенадцатиперстной кишки, уровнем сывороточных IgG антител Нр, БАПНА-амидазной активность иммуноглобулинов сыворотке крови, количеством лимфоцитов и плазматических клеток в собственном слое СОЖ И ДПК (р

инициирует переключение с-генов иммуноглобулинов,нр-ассоциированной патологии крайне низка,продуцирующегося vaca-образующими штаммами нр,различные штаммы i типа,стимулируя развитие иммунного ответа,обладающего хорошей функциональной протективностью,усиливает высвобождение лизосомальных ферментов,является мощным хемотаксическим фактором,соединяет мономерные молекулы иммуноглобулина,совершенно противоположная картина наблюдалась

Комментариев нет

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Планы мероприятий
Игра викторина по ЭКОЛОГИИ-10 класс

  Цель игры «Викторина по экологии» : углубить экологические знания Весь класс разбит на четыре команды по 6 человек. Время обдумывания ответа -1 минута. Ведущий читает высказывания великих людей с паузами , там , где пропущены слова. Команды должны вставить эти слова «Оценивать … только по стоимости её материальных богатств- …

Задания
Хирургия и Реаниматология. Тесты. Методическое пособие

Тестовые задания. Хирургия и Реаниматология.   Профилактика хирургической инфекции. Инфекционная безопасность в работе фельдшера   Обезболивание   Кровотечение и гемостаз   Переливание крови и кровозаменителей, инфузионная терапия   Десмургия   Ведение больных в полеоперационном периоде   Синдром повреждения. Открытые повреждения мягких тканей. Механические повреждения костей, суставов и внутренних органов   …

Планы занятий
Профориентационный тест Л.А. Йовайши на определение склонности человека к тому или иному роду деятельности

ПРОФЕССИЯ – это вид трудовой деятельности человека, который требует определенного уровня знаний, специальных умений, подготовки человека и при этом служит источником дохода. Профессиональная принадлежность – одна из важнейших социальных ролей человека так как, выбирая профессию, человек выбирает себе не только работу, но и определенные нормы, жизненные ценности и образ жизни, …